密西西比河发源地在明尼苏达州北部的阿塔斯卡湖附近，向南流入墨西哥湾，全长3950公里。干流上游发育在古岩面上，冰蚀强烈，土壤十分稀薄，河岸常露出坚硬的岩石，景色优美。明尼苏达州有数万个分散的湖泊。与天然水库一样，这些湖泊在调节密西西比河的供水方面发挥着重要作用。密苏里河是最具代表性的河流之一。

密苏里河主流发源地在美国西北部落基山脉黄石公园附近。另一条支流发源地在加拿大和美国的边境地区。该河水量小，含沙量大，年水位变化大。密苏里河的年平均流量约为2000立方米每秒。大雨过后，浑水像泥石流一样流入密西西比河。即使在密苏里河口以下100公里，浑浊的密苏里河也能与清澈的密西西比河区别开来。对于生活在密苏里河岸的人们来说，这条河既不能喝也不能耕种，这对当地的农业灌溉和航运有一定的影响。

密西西比河上游还包括密西西比河最大支流密苏里河口以上的干流。它先流经落基山脉，河流将山脉分开，水系复杂，支流如辫子，形成许多美丽的峡谷。它流经大瀑布城附近的一个地段。在短短16公里的过程中，落差为187米，形成了著名的圣安东尼瀑布。

密西西比河中游相对较短，一般从密苏里河与密西西比河交汇处到俄亥俄河河口，全长320公里。主要包括两岸汇入chipova河、威斯康星河、得梅因河、伊利诺伊河、密苏里河、俄亥俄河全长1373公里。圣路易斯北段河床坡度大，急流险滩多；圣路易斯近南段河床坡度减小，河谷变宽。在吉拉德角下，河流弯曲度明显增加，河谷开阔，俄亥俄河口河宽达2.4km。密苏里州和伊利诺伊州部分地区常年温暖多雨，农作物生长良好，水流稳定，航道深宽，航运价值大，年货运量大，交通十分繁忙。它是美国相对发达的平原地区。有许多重要的经济中心和交通枢纽，如圣路易斯和印第安纳波利斯，它们被称为“西部门户”，位于密西西比河的中部。

密西西比河下游是一个曲折蜿蜒、泥沙淤积的典型河流；河道在泛滥平原上形成了众多弯道，留下了许多曲流遗迹、弓形湖、牛轭湖和沼泽回水。密西西比河下游距俄亥俄河口至密西西比三角洲河口1570公里。主要支流有白河、阿肯色河、红河等，下游河道较为平坦，弯度不大。沿着河口，山谷逐渐变宽，宽度可达100多公里。大部分谷底已被淹没，有许多老河床和弯道。这里肥沃的土壤现在被高度利用，是美国最大的玉米来源。下游是孟菲斯最大的港口城市。美国一个大型农牧产品集散地，尤以生产棉花、棉籽油和硬木而闻名。形成了农机制造、汽车组装、制药、木材及农产品加工基地。